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尽管宇宙卫生组织（WHO）晓谕了COVID-19全球性疫情的终结，新冠病毒（SARS-CoV-2）仍谢世领域制内握续流行，并始终处于不停突变和进化的经过中一个色农夫导航，不竭看成宇宙全球卫生的主要挟制之一。2023年以来，新冠流行突变株的轮流不竭在全宇宙高傲出趋同和一致性。自从2023年9月入手，BA.2.86至极是其支系JN.1出现，并在多个地区取得显耀的增长上风，宇宙主毛病株从XBB谱系过渡到了BA.2.86/JN.1。 
图1 疫情以来证据好意思国生存废水监测数据推断的新冠感染数（图来自Twitter @JPWeiland） 新冠病毒S卵白上的受体归并域（RBD）是病毒侵染细胞经过中透露要道功能的迫切结构域，亦然疫苗接种与感染所产生中庸抗体的主要靶点。看成一个“出奇式”毒株，BA.2.86的RBD比较BA.2有14处氨基酸突变，与此前流行的XBB.1.5比较也有12处不同，而JN.1与其他子毒株则差距更大，证明BA.2.86/JN.1谱系很可能与此前毒株高傲出迥异的免疫原性与抗原性。同期在流行经过中，JN.1谱系也不停在RBD区域积存更多潜逃突变，形成KP.2、KP.3等子突变株，这些突变株也在出现后快速取得上风，对已有的基于XBB.1.5突变株为主的疫苗加强针灵验性形成严峻挑战。因此，在分子层面明白JN.1谱系的抗原性与免疫原性，笃定现存疫苗与感染配景下东谈主群对新式免疫潜逃突变株的保护着力并厘清XBB.1.5与JN.1感染所激活抗体的异同，对交融病毒改日进化轨迹并笃定改日疫苗开发策略至关迫切。 
图2 2023年10月以下宇宙新冠病毒突变株流行情况 
论文封面 2024年11月7日，北京大学生物医学前沿调动中心、北大-清华人命科学聚聚首心、昌平推行室曹云龙一个色农夫导航课题组在Nature上发表了题为“Evolving antibody response to SARS-CoV-2 antigenic shift from XBB to JN.1”的研究论文。该使命通过对不同免疫配景的XBB与JN.1突变株感染者产生抗体的系统性分析，首次形色了XBB和JN.1谱系免疫原性的区别，考究刻画了XBB与JN.1谱系感染者的体液免疫图景，强调了KP.2、KP.3，至极是KP.3.1.1等JN.1谱系突变株的热烈免疫潜逃材干，并从表位角度详实证明了原始株交叉归并抗体与机密克戎特异性抗体关于JN.1谱系中庸作用的不同特色。作家发现，在交叉归并抗体中透露主要中庸作用的IGHV3-53/3-66起原Class 1广谱抗体大致与系数机密克戎特异性中庸表位竞争，从而有可能屏蔽机密克戎龙套感染中特异性启动B细胞的激活，至极是关于接种过免疫原性较强的mRNA疫苗的东谈主群。这一模子大致解释mRNA疫苗接种仅在东谈主类而非小鼠中导致反常热烈免疫钤记的原因，教导了由于疫苗历史与免疫钤记的不同，世领域制内东谈主群免疫配景具有潜在的“东西方相反”。作家合计，为了高效富集真实广谱的Class 1（或A1类）中庸抗体，并争取免疫钤记的减轻甚而摒弃，基于包含多个A1抗体特异性潜逃突变的新式JN.1谱系突变株，至极是KP.2和KP.3等子毒株来开发疫苗加强针是有必要的。本文预印本2024年4月19日发布于bioRxiv后，受到WHO和海外学术界的多半良善，为本年秋冬季基于JN.1/KP.2的新冠疫苗更新提供了迫切参考和相通。 
图3 主要新冠突变株在小鼠免疫中高傲的免疫原性与抗原性图谱 具体而言，作家领先使用编码S卵白的mRNA免疫小鼠，行使突变株假病毒中庸模子，全面研究了疫情以来多种主要新冠突变株在小鼠中的免疫原性与抗原性，系统画图了新冠突变株的抗原性图谱。分析发现，尽管在进化上属于机密克戎BA.2谱系，BA.2.86十分子突变株JN.1、KP.2、KP.3高傲出与此前流行的BA.2/BA.5/XBB等谱系十足不同的免疫原性与抗原性，其相反之大甚而可与非典病毒（SARS-CoV-1）与新冠病毒的差距比较。SPR推行还解说了尽管JN.1和KP.2比较BA.2.86与受体ACE2的亲和力有所下落，但KP.3通过F456L与Q493E汇聚突变的组合效应，使得ACE2亲和力显耀晋升。这些发现进一步强调了研究新冠流行株从XBB到JN.1调换经过中东谈主群体液免疫系统响应的迫切性。 
图4 不同免疫配景东谈主群对不同谱系新冠突变株的血浆中庸滴度对比一个色农夫导航 因此，本研究从7种具有不同新冠相干免疫历史的东谈主群中汇聚了外周血样本，并测试了其血浆对多种突变株的中庸活性。终结标明，在未接种疫苗东谈主群中，XBB支系的感染与JN.1支系的感染之间险些不产生交叉中庸的抗体，与小鼠免疫终结一致。可是，关于在感染XBB或JN.1前曾接种过灭活疫苗或摄取过BA.5/BF.7突变株感染的东谈主群，XBB和JN.1支系的感染大致产生愈加相似的中庸活性谱，响应出潜在广谱中庸抗体的存在。同期研究发现，近期的KP.3.1.1（KP.3+S31del）对不同东谈主群老是高傲出最强的免疫潜逃材干，解释了其较高的增长上风。举座从血浆层面来看，JN.1的龙套感染比XBB支系，包括HK.3的龙套感染对近期流行的JN.1谱系突变株具有显耀更高的中庸抗体滴度，初步响应了基于JN.1谱系开发疫苗加强针的迫切性。 
图5 不同免疫配景的RBD特异性记念B细胞所编码单抗的特异性与突变频率 为了进一步交融免疫配景的不同对XBB/JN.1谱系体液免疫应付酿成的影响，笃定对最新突变株灵验的具体抗体构成类型，揣摸对改日突变株感染或疫苗的体液免疫响应，作家进一步从上述东谈主群体内通过流式分选（FACS）分离了RBD特异性记念B细胞，通过单细胞V(D)J测序笃定了约2000条对应的BCR序列，并在体外抒发为单克隆抗体。终结标明，不同免疫配景的东谈主群体内记念B细胞齐包含大致与原始株交叉归并的抗体，以及特异性针对机密克戎谱系的抗体。与此前报谈的终结类似，由于免疫钤记，XBB单次龙套感染者的交叉归并抗体比例最高，而在接种灭活疫苗后访佛感染不同突变株的东谈主群体内，免疫钤记的效应减轻。在接种过疫苗的东谈主群体内，原始株交叉归并抗体的体细胞超频突变（SHM）率显耀高于机密克戎特异性抗体；而在未接种疫苗东谈主群中无此怡悦，这也与预期相符。 
图6 XBB.1.5与JN.1 RBD抗体的表位图谱与不同免疫配景东谈主群的抗体表位散播 
图7 靶向不同表位RBD抗体对突变株的中庸活性 接下来，作家将此前开发的高通量深度突变扫描（DMS）技艺应用于XBB.1.5与JN.1 RBD的研究，开拓了对应的酵母名义展示突变库，并笃定了上述所得约2000种RBD特异单克隆抗体在抗原上的潜逃图谱，通过聚类分析谛视出了RBD抗体的表位分组，得到不同东谈主群体内RBD抗体的表位散播。在所得的12个表位组中，A1、D2、E1/E2.1、E2.2、E3、F1.1所以交叉归并抗体为主，而其余表位主要包含机密克戎特异性抗体。不错看出，A1是独一与原始株交叉归并的同期对新式突变株具有较强中庸活性的表位。安谧到，A1抗体的数量与履历过的免疫次数正相干，唯独接种疫苗后又访佛感染的群体，大致产生较多的A1类广谱中庸抗体。在机密克戎特异性抗体中，F3表位组是中庸阐述最佳的，并在多个感染者群体中齐大致产生。可是，此前有研究解说，mRNA疫苗接种者即使经过机密克戎的访佛透露，也无法灵验产渴望密克戎特异性抗体。为了进一步研究不同群体的灵验中庸抗体组分，至极是履历不同毒株再感染的东谈主群，作家接下来差异良善了交叉归并抗体与机密克戎特异性抗体对广谱中庸的孝顺。 
图8 原始株交叉归并抗体对中庸活性的孝顺散播与广谱性 正太 男同与前边分析一致，在原始株交叉归并的中庸抗体中，A1类抗体对JN.1、KP.2、KP.3起到主要的中庸作用，而B、D3两类中庸抗体也有一定孝顺。A1类主若是经典的Class 1使用IGHV3-53/3-66重链V基因的抗体，与受体ACE2的归并位点高度重合。这些发现与宇宙上A1特异性潜逃突变的高度增长上风是一致的。天然KP.2和KP.3差异包含的F456L、Q493E等突变齐位于此类抗体表位，但仍有较多的A1抗体保握高效中庸。而HK.3/JN.1再感染起原的抗体比较XBB具有更好的广谱性，响应了其包含的突变大致灵验富集广谱中庸A1抗体。这些终结标明基于JN.1，甚而进一步包含A1表位突变的KP.2/KP.3开发疫苗，有助于富集A1类的广谱中庸抗体。 
图9 JN.1大致高效激活具有广谱中庸活性的机密克戎特异性F3类抗体 在机密克戎特异性抗体中，F3类对JN.1谱系孝顺了主要的中庸作用，该表位在空间上与作家此前报谈的广谱中庸抗体SA55一致，但由于此类特异性F3与机密克戎谱系独有的N405、H505等位点的互相作用，使其弗成归并原始株RBD。理由的是，除已被解说可能由于导致构象改变而不利的G504外，该类抗体主要的潜逃位点齐是依然在机密克戎突变过的位点，而这些位点的进一步突变有可能导致已被潜逃抗体的回应，可能亦然不利的。这证明此类抗体可能是好的机密克戎广谱中庸抗体，难以被改日的突变株潜逃，至极是比较XBB/HK.3，JN.1感染激活的此类抗体对JN.1谱系的中庸显耀更好。作家发现，此类抗体主要由IGHV2-5与IGHV5-51两类基因形成，而IGHV5-51起原的F3抗体具有更好的广谱中庸活性，而JN.1的再感染能更好地激活IGHV5-51 F3抗体。这些发现一样援手了基于JN.1谱系的疫苗研发。 
图10 广谱的A1类全球抗体与系数机密克戎特异性中庸表位竞争 此前研究依然解说，mRNA疫苗在东谈主类中产生的免疫钤记弗成通过机密克戎访佛透露而摒弃，可是，这一怡悦在小鼠中并不存在。即使使用原始株mRNA疫苗免疫，访佛机密克戎免疫的小鼠也能高效产渴望密克戎特异性抗体。而东谈主类与小鼠的体液免疫主要区别在于VDJ基因构成的不同。基于上述机密克戎特异性抗体的表位分析，作家发现这些A1表位使用IGHV3-53/3-66的“全球抗体”大致与系数机密克戎特异性中庸表位竞争，并通过SPR推行考据了这少许。因此，作家提倡了猜思，合计mRNA疫苗接种酿成的热烈免疫钤记与IGHV3-53/3-66全球抗体应付相干。 
图11 提倡模子解释东谈主类与小鼠的mRNA疫苗接种所酿成免疫钤记终结的不同 作家因此提倡假说，由于mRNA疫苗具有热烈免疫原性，导致启动免疫时产生多半的IGHV3-53/3-66抗体响应并闇练，而此类抗体由于其高度的受体模拟材干，其表位上的潜逃突变具有终结，因此并不沿路被机密克戎突变株所潜逃。这些剩余的记念B细胞在接受到首次机密克戎免疫时被再行激活，而由于它们与机密克戎特异性抗体竞争，形成了表位屏蔽，使得机密克戎特异性的启动B细胞难以被激活和闇练，这么一来，即使不竭受到机密克戎透露，也倾向于反复激活此类A1抗体，而不是产生与其表位竞争的全新特异性抗体。另一方面，我国主要接种灭活疫苗的东谈主群无此怡悦，一是因为灭活疫苗的免疫原性弱于mRNA疫苗，二是在清零计谋的影响下，始终的免疫衰减经过进一步裁减了这类抗体记念的作用。因此，本研究分析的接种灭活疫苗的东谈主群受到机密克戎感染时，剩余的A1类抗体不及以形成表位屏蔽，使得特异性抗体大致产生并闇练，进而在二次免疫时被再行激活。另一方面，小鼠体内不存在大致引起类似IGHV3-53/3-66免疫应付的基因，也弗成灵验进攻机密克戎特异性抗体的产生。上述分析需要改日进一步推行研究的考据。 曹云龙为本文的通信作家，北京大学化学与分子工程学院博士生简繁冲，北京大学人命科学学院博士生王菁、阿依江·伊斯马衣（终了业）、宋玮良，齐门医科大学附庸地坛病院主任大夫徐艳利为本文的共同第一作家。本研究得到了科技部、昌平推行室与国度天然科学基金的资助。 曹云龙课题组悉力于应用单细胞测序和高通量筛选技艺，同期归并先进的筹划步调，深刻研讨病毒学与免疫学前沿问题，开发广谱疫苗和抗体药物。现赤诚邀请海表里有志于投身相干基础研究与振荡地方的科研东谈主员加入。博士后岗亭待遇从优，若特意向，请斟酌曹云龙，邮箱：yunlongcao@pku.edu.cn 。 作家先容： 曹云龙，北京大学生物医学前沿调动中心（BIOPIC）研究员、助理训诲，北大-清华人命科学聚聚首心研究员，北京昌平推行室领衔科学家，国度优秀后生科学基金得到者。2014年毕业于浙江大学竺可桢学院物理学专科，2019年得到哈佛大学化学博士学位。推行室主要围绕病毒B细胞免疫应付、抗体药物野心及疫苗研发等开展了系统性研究，其中新冠中庸抗体药物研制、新冠体液免疫响应特征和新冠突变免疫潜逃机制的调动性研究终结为顽抗疫情作出了特出孝顺。以第一作家、通信作家在Nature（5篇）、Cell（3篇）、The Lancet Infectious Diseases（4篇）等期刊上发表多篇相干研究著述。其本东谈主获评2022年度Nature十大东谈主物、《麻省理工科技驳倒》中国区“35岁以下科技调动35东谈主”、2022年度北京市隆起后生中关村奖、2024年“科学探索奖”，并受邀看成WHO新冠疫苗要素技艺商议小组（TAG-CO-VAC）成员、海外流行病防护调动定约（CEPI）科学参谋人。相干研究终结获评2022年度“中国科学十猛进展”、2022年度“中国人命科学十猛进展”。
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